發(fā)布日期：2018-11-09
隨著輔助生殖技術(shù)臨床開展規(guī)模的日益擴(kuò)大，以及細(xì)胞及分子遺傳學(xué)診斷技術(shù)的快速發(fā)展，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）和植入前遺傳學(xué)篩查（preimplantation genetic screening，PGS）技術(shù)迎來了快速的增長(zhǎng)和發(fā)展。
在產(chǎn)品方面，用于輔助生殖篩查的產(chǎn)品首次進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，目前已有5家企業(yè)的PGS產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng)新審查通道，幾家臨床預(yù)期用途及方法原理相似，均為高通量測(cè)序法（NGS）原理的PGS產(chǎn)品。我部在2017年初針對(duì)該類產(chǎn)品 ，經(jīng)專家會(huì)討論制定了臨床試驗(yàn)相關(guān)問題的審評(píng)要求供申請(qǐng)人參考。
一、受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)
該產(chǎn)品預(yù)期用途定位為“用于定性檢測(cè)試管嬰兒（in vitro fertilization，IVF）過程中體外培養(yǎng)胚胎的囊胚期滋養(yǎng)層細(xì)胞（或其他聲稱的發(fā)育時(shí)期）的脫氧核糖核酸（DNA）,分析胚胎染色體是否存在非整倍體異常，輔助臨床醫(yī)生選擇染色體正常的胚胎進(jìn)行植入。”適用人群為：
1. 女性年齡35歲及以上進(jìn)行試管嬰兒的患者；
2. 三次以上的試管嬰兒植入失敗者；
3. 三次以上自然流產(chǎn)患者；
4. 生育過染色體異?；純旱姆驄D。
臨床試驗(yàn)中受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與產(chǎn)品說明書中適用人群一致。
二、臨床試驗(yàn)方法
1. 樣本類型：
臨床試驗(yàn)中樣本類型應(yīng)為活檢樣本。如申報(bào)產(chǎn)品可適用于胚胎不同發(fā)育時(shí)期樣本的檢測(cè)，應(yīng)針對(duì)不同發(fā)育時(shí)期的樣本分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
2. 樣本量：
臨床試驗(yàn)應(yīng)以前瞻性研究為主，對(duì)于前瞻性研究中不能滿足要求的可采用回顧性研究補(bǔ)足樣本量，具體要求如下:
前瞻性研究：按照上述受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)，選擇至少1000對(duì)夫妻，每對(duì)夫妻須取兩個(gè)以上胚胎。對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果為陰性，且需要經(jīng)過確認(rèn)方法檢測(cè)的胚胎例數(shù)不應(yīng)低于500例；對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果為陽性，且需要經(jīng)過確認(rèn)方法檢測(cè)的胚胎例數(shù)不應(yīng)低于500例。檢測(cè)結(jié)果為陽性的樣本中，針對(duì)每對(duì)染色體非整倍體的異常應(yīng)至少有一例檢出。
回顧性研究：當(dāng)前瞻性研究每對(duì)染色體非整倍體的異常例數(shù)不足20例時(shí)，可用回顧性樣本補(bǔ)足。
如產(chǎn)品聲稱可檢出嵌合樣本，則臨床試驗(yàn)中前瞻性研究中應(yīng)有嵌合樣本檢出，且前瞻性研究與回顧性研究合并統(tǒng)計(jì)，嵌合樣本例數(shù)應(yīng)不低于20例。
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品情況，在滿足上述要求的條件下確定臨床試驗(yàn)需要的具體樣本量。
3.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：
應(yīng)具備植入前胚胎遺傳學(xué)診斷技術(shù)機(jī)構(gòu)資質(zhì)。
三、臨床試驗(yàn)的確認(rèn)方法
陰性結(jié)果的確認(rèn)方法是指染色體核型分析方法。如申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果為陰性的胚胎植入母體后流產(chǎn)，可對(duì)流產(chǎn)組織進(jìn)行核型分析。如客觀上無法獲取流產(chǎn)組織或無法對(duì)流產(chǎn)組織進(jìn)行核型分析，則按照脫落樣本處理，不應(yīng)計(jì)入結(jié)果統(tǒng)計(jì)。
陽性結(jié)果的確認(rèn)方法是指針對(duì)活檢樣本的熒光原位雜交（FISH）方法，應(yīng)對(duì)全部染色體進(jìn)行確認(rèn)。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確FISH檢測(cè)所需探針、檢測(cè)步驟、檢測(cè)結(jié)果的判讀及檢測(cè)相應(yīng)質(zhì)控方法等內(nèi)容（可以附件形式提交）。
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)商各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案，包括臨床試驗(yàn)操作流程、植入標(biāo)準(zhǔn)、確認(rèn)方法等。其他未盡事宜（包括試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的新情況的處理等），應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑臨床技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求》等相關(guān)法規(guī)要求。
四、目前進(jìn)展：
1.上述要求的實(shí)施仍存在一些問題，主要表現(xiàn)在：近一年半以來，由于該項(xiàng)目臨床實(shí)施入組要求高，難度偏大，實(shí)施步驟要求嚴(yán)格，申請(qǐng)人目前的臨床試驗(yàn)仍未按照完全入組完成，未進(jìn)入受理，其也多次與專職審評(píng)員溝通相關(guān)問題。因此，我部將會(huì)結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況綜合考慮，進(jìn)一步通過專家會(huì)審，討論能否在滿足基本合格的安全有效前提下，要求企業(yè)產(chǎn)品上市后進(jìn)一步完成上述相關(guān)工作。
2.近期，經(jīng)中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)、中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)遺傳咨詢分會(huì)和中國(guó)婦幼健康研究會(huì)生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)專家討論，結(jié)合國(guó)際發(fā)展動(dòng)態(tài)和國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的實(shí)際情況，達(dá)成了臨床和實(shí)驗(yàn)室的專家共識(shí)“胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識(shí)（2018版）”（以下簡(jiǎn)稱《專家共識(shí)》）。對(duì)照2018年《專家共識(shí)》，我部對(duì)于PGS適用范圍的審評(píng)要求，在入組年齡上等范圍有稍許差異，考慮到申請(qǐng)人已經(jīng)開展了臨床試驗(yàn)，審評(píng)這邊在溝通交流時(shí)應(yīng)提醒申請(qǐng)人注意，并將于后續(xù)審評(píng)過程中對(duì)此進(jìn)行評(píng)估。
綜上，我部將繼續(xù)專人溝通，關(guān)注后續(xù)情況。
注：2017 年國(guó)際監(jiān)測(cè)輔助生殖技術(shù)委員會(huì)(ICMART)、美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRM)、 歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)等國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)共同發(fā)布了“2017 年不孕不育與生育保健國(guó)際術(shù)語匯編”，統(tǒng)一使用 PGT（胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)Preimplantation genetic testing）的概念代替 PGS/PGD（胚胎植入前遺傳學(xué)篩查與診斷Preimplantation genetic diagnosis and screening ），使用 T（Testing）代替 S（Screening），代表胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)已被權(quán)威組織定義為檢測(cè)類而非篩查類技術(shù)。PGT 下又細(xì)分為 PGT-A（非整倍性檢測(cè)PGT for aneuploidies）、PGT-M（單基因病檢測(cè)PGT for monogenic/single gene defects）、PGT-SR（結(jié)構(gòu)變異檢測(cè)PGT for chromosomal structural rearrangements）。創(chuàng)新批準(zhǔn)時(shí)尚未修訂，因此為了方便閱讀，此文沿用了PGS的提法。修訂后，已批準(zhǔn)進(jìn)入創(chuàng)新的產(chǎn)品均屬于這里的PGT-A（非整倍性檢測(cè)）類。（審評(píng)六部 陳亭亭 供稿）
來源：中國(guó)器審
