發布日期：2018-10-12

　　再生醫學是研究促進組織再生或自我修復的學科，已經成為跨學科的融合科學。近年來，隨著科技的進步，再生醫學產品的研發和申報數量日益增多，越來越多國家 / 地區的監管機構在監管這類產品時面臨著挑戰，本文介紹了美國 FDA 對再生醫學產品監管的相關要求，以期為我國相關研究人員提供參考。

　　一、美國 FDA 對再生醫學產品的監管模式

　　再生醫學產品的制造和產品特征通常極為復雜，它擁有廣闊前景的同時，也讓美國 FDA 認識到在再生醫學產品監管領域面臨著諸多挑戰。

　　美國 FDA 把再生醫學產品作為組合產品來管理，涉及再生醫學產品的主要有三大審評中心：藥品評價研究中心（Center for Drug evaluation and Research，CDER）、 生物制品評價研究中心（Center for Biologic evaluation and Research，CBER）、器械和放射衛生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）。考慮到再生醫學產品的特殊性，美國 FDA 認為，已經不能簡單地將再生醫學產品歸屬到這三大中心中任何一個中心單獨的管轄范圍。在這種情況下，美國 FDA 的目標是有效利用現有資源和專業知識，依賴現有的、具有相關專業知識的美國 FDA 審評中心之間的協作，而不是采用足夠數量和多學科的審評人員組成適用于再生醫學的獨立“審查 庫（review silo）”[1]。 美 國 FDA 組合產品辦公室（Office of Combination Products，OCP）根據再生醫學產品的主要作用機制，來確定產品上市時的牽頭審評中心和協作中心，同時也確定了產品從預申請、法規建議，到申請審批過程，再到上市后監督的整個法規監管流程。

　　針對再生醫學產品，美國 FDA與歐洲藥品監管局、加拿大衛生部高級治療藥品部門、國際藥物監管機構論壇細胞治療工作組和基因治療工作組等監管機構和國際組織進行交流，廣泛了解再生醫學產品監管的規定和原則，并參與 MATES，與包括美國國家衛生研究院、國家標準與技術研究所、國防部和國家科學基金會等在內的多個機構協作，以達到監管要求和科學方法相銜接的目的。

　　二、美國 FDA 負責再生醫學產品審評的核心部門

　　美國FDA生物制品評價研究中心的細胞、組織和基因治療辦公室（The Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapies，OCTGT）是負責各種再生醫學產品審評的核心部門。申請人對這類產品的熱度，體現在提交給 OCTGT 審查的研究申請數量逐年遞增上。OCTGT 審評產品的范圍包括干細胞和干細胞衍生產品、體細胞治療、治療性疫苗和免疫治療產品、基因治療、組織和組織產品，以及一些與醫療器械組合的產品，包括許多含細胞支架的組合產品。美國 FDA的官方網站上可以查詢到該辦公室已批準上市的產品列表，已批準的產品主要有臍帶血、自體成纖維細胞、自體培養的軟骨細胞等。

　　除了產品審評外，OCTGT 還負責制定相關的監管政策、產品指導原則，開展有關的研究工作，并通過研討會、外部介紹會、網絡研討會和圓桌會議等方式進行相關的外展工作。OCTGT 除了審評部門，還有實驗室研究部門。實驗室研究人員和審評人員一同開展關于再生醫學產品監管科學研究，例如 CBER 和 CDRH 合作設立了多中心再生醫學基金[1]，研究人員可在每個參與中心之間進行輪轉，并與美國 FDA 資深科學家合作，將其專業知識應用到解決目前再生醫學產品產生的難題中。

　　三、美國 FDA 對再生醫學產品上市申請的審查過程

　　隨著科技進步應運而生的再生醫學產品，在科學上和法規監管上，給美國 FDA 帶來了諸多問題。為了促進這類多樣化產品的發展，美國FDA 希望在監管時既靈活地確保再生醫學產品的安全有效性，又避免不必要的監管負擔。

　　產品申請人首先需確定其擬申報產品所適用的監管規則。在大多數情況下，申請人清楚了解產品的監管途徑和牽頭中心，可以與美國 FDA相應產品的審評小組就技術要求提出具體問題進行溝通。在產品監管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請人可向 FDA 組合產品辦公室申請產品的屬性界定，根據產品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產品辦公室指派牽頭中心。

　　對于再生醫學產品來說，看似微不足道的制造變化，可能會對產品特性造成巨大且不可預測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應的動物模型，由于動物模型與人的種屬差異（如免疫學上的差異等），也可能限制臨床前動物研究對論證產品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰，如臨床試驗中如何區分產品本身、臨床護理、手術技術等因素產生的臨床效應[2,3]。

　　美國 FDA 在確定再生醫學產品生產的數量、質量和類型，以及產品開發途徑所需的非臨床和臨床研究數據時，采用分層監管法[2]。這種分層監管法在評估與特定產品相關潛在風險的早期研究過程，以及設計充分且良好控制的臨床研究時，允許一定的靈活性。監管機構審查過程中強調應有支持產品性能和安全性的科學依據和數據，支持產品使用的臨床前研究，以及有臨床前數據支持的臨床試驗設計。美國 FDA 前任局長 Robert Califf 等，2017 年 在《 新英格蘭雜志》上撰文[4]，從收益和風險的角度，評述美國 FDA 對干細胞治療積極又謹慎的觀點，強調任何沒有科學依據的療法都有潛在風險。2017 年8 月，美國 FDA 對非法和未經批準的干細胞治療發出警告信，現任局長Scott Gottlieb 聲明 FDA 將出臺新政加強干細胞治療和再生醫學的監管[5]。

　　四、美國 FDA 發布的再生醫學產品相關指導原則

　　美國FDA的CBER、CDRH 和OCP 制定了一系列再生醫學產品相關的指導原則，并在其官方網站公布了細胞和基因治療指導原則列表[6]。已發布的指導原則或指導原則草案涉及再生醫學產品的研發、制造、臨床前和臨床等各方面，主要分為兩大類。

　　1.通用型指導原則。例如2018年7月CBER發布的《罕見病基因治療（草案稿）》（Human Gene Therapy for Rare Diseases ; Draft Guidance for Industry）、2017年11月（2017年12月更正）CBER、CDRH和OCP聯合發布的《人類細胞、組織以及基于細胞和組織產品最小操作和同源使用的監管考慮》（Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues,and Cellular and Tissue-based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use;Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff）、2017年11月CBER、CDRH和OCP聯合發布的《與再生醫學產品治療配合使用器械的評價（草案稿）》（evaluation of Devices Used with Regenerative MedicineAdvanced Therapies; Draft Guidance for Industry）、2017年9月CBER發布《歸屬“公共衛生服務法”第361條和21 CFR第1271部分監管的人類細胞、組織以及基于細胞和組織產品的偏差報告》（Deviation Reportingfor Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-based Products RegulatedSolely Under Section 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271; Guidance for Industry）、2016年9月CBER發布的《基因治療用微生物載體的建議》（Recommendations forMicrobial Vectors Used for Gene Therapy; Guidance for Industry）、2013年11月CBER發布的《細胞和基因治療產品臨床前評價指導原則》（Guidance forIndustry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene TherapyProducts）、2011年1月CBER發布的《細胞和基因治療產品效能測試指導原則》（Guidance forIndustry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products）等。

　　2.專類產品指導原則。例如2011 年 12 月 CBER 和 CDRH 聯合發布的《膝關節軟骨修復或替代產品的IDE 和IND 申報資料準備指導原則》（Guidance for Industry: Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Cartilage）、2011年 10月 CBER 發布的《治療性癌癥疫苗臨床考慮》（Guidance for Industry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines）、2010 年 10 月 CBER 和 CDRH 聯合發布的《心臟疾病細胞治療指導原則 》（Guidance for Industry: Cellular Therapy for Cardiac Disease）、2009年 9 月 CBER 發布的《 同種異體胰島細胞產品的考慮 》（Guidance for Industry: Considerations for Allogeneic Pancreatic Islet Cell Products）等。

　　五、結語

　　將再生醫學具有前景的研究成果轉化為醫療產品，在產品的研發、生產、臨床前研究和臨床試驗等諸多環節存在疑難因素使其上市更具挑戰性。為保障產品的安全性和有效性，監管部門對于該類產品的監管理念和技術審評要求也在不斷完善中。

　　參考文獻：

　　[1] US FDA. Multi-center fellowship in regenerative medicine[EB/OL]. 2015-05-26.

　　http://www.fda.gov/aboutFDA/WorkingatFDA/FellowshipInternshipGraduateFacultyPrograms/CommissionersFellowshipProgram/ucm116228.htm

　　[2] WITTEN CM, MCFARLAND RD, SIMEK SL. The U.S. Food and Drug Administration and Regenerative Medicine [J]. Stem Cells Transl Med. 2015, 4(12): 1495-1499.

　　[3] Whittlesey KJ, Witten C. US FDA outreach to the regenerative medicine community: challenges and opportunities [J]. Regen Med. 2012, 7(4): 595-603.

　　[4] Marks PW，Witten CM，Califf RM. Clarifying Stem-Cell Therapy’s Benefits and Risks [J]. N Engl J Med. 2017, 376:1007-1009.

　　[5] US Food and Drug Administration. Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on the FDA’s new policy steps and enforcement efforts to ensure proper oversight of stem cell therapies and regenerative medicine[EB/OL]. 2017-08-28.

　　https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm573443.htm

　　[6] US Food and Drug Administration. Cellular and gene therapy guidances[EB/OL]. 2017-06-27.

　　https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/cellularandgenetherapy/default.htm

　　（審評五部 田佳鑫 供稿）

來源：中國器審