發(fā)布日期：2018-10-12

　　再生醫(yī)學(xué)是研究促進(jìn)組織再生或自我修復(fù)的學(xué)科，已經(jīng)成為跨學(xué)科的融合科學(xué)。近年來(lái)，隨著科技的進(jìn)步，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)和申報(bào)數(shù)量日益增多，越來(lái)越多國(guó)家 / 地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)在監(jiān)管這類(lèi)產(chǎn)品時(shí)面臨著挑戰(zhàn)，本文介紹了美國(guó) FDA 對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的相關(guān)要求，以期為我國(guó)相關(guān)研究人員提供參考。

　　一、美國(guó) FDA 對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的監(jiān)管模式

　　再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的制造和產(chǎn)品特征通常極為復(fù)雜，它擁有廣闊前景的同時(shí)，也讓美國(guó) FDA 認(rèn)識(shí)到在再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管領(lǐng)域面臨著諸多挑戰(zhàn)。

　　美國(guó) FDA 把再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品來(lái)管理，涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要有三大審評(píng)中心：藥品評(píng)價(jià)研究中心（Center for Drug evaluation and Research，CDER）、 生物制品評(píng)價(jià)研究中心（Center for Biologic evaluation and Research，CBER）、器械和放射衛(wèi)生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）。考慮到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的特殊性，美國(guó) FDA 認(rèn)為，已經(jīng)不能簡(jiǎn)單地將再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品歸屬到這三大中心中任何一個(gè)中心單獨(dú)的管轄范圍。在這種情況下，美國(guó) FDA 的目標(biāo)是有效利用現(xiàn)有資源和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，依賴(lài)現(xiàn)有的、具有相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的美國(guó) FDA 審評(píng)中心之間的協(xié)作，而不是采用足夠數(shù)量和多學(xué)科的審評(píng)人員組成適用于再生醫(yī)學(xué)的獨(dú)立“審查 庫(kù)（review silo）”[1]。 美 國(guó) FDA 組合產(chǎn)品辦公室（Office of Combination Products，OCP）根據(jù)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要作用機(jī)制，來(lái)確定產(chǎn)品上市時(shí)的牽頭審評(píng)中心和協(xié)作中心，同時(shí)也確定了產(chǎn)品從預(yù)申請(qǐng)、法規(guī)建議，到申請(qǐng)審批過(guò)程，再到上市后監(jiān)督的整個(gè)法規(guī)監(jiān)管流程。

　　針對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，美國(guó) FDA與歐洲藥品監(jiān)管局、加拿大衛(wèi)生部高級(jí)治療藥品部門(mén)、國(guó)際藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇細(xì)胞治療工作組和基因治療工作組等監(jiān)管機(jī)構(gòu)和國(guó)際組織進(jìn)行交流，廣泛了解再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的規(guī)定和原則，并參與 MATES，與包括美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所、國(guó)防部和國(guó)家科學(xué)基金會(huì)等在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)協(xié)作，以達(dá)到監(jiān)管要求和科學(xué)方法相銜接的目的。

　　二、美國(guó) FDA 負(fù)責(zé)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評(píng)的核心部門(mén)

　　美國(guó)FDA生物制品評(píng)價(jià)研究中心的細(xì)胞、組織和基因治療辦公室（The Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapies，OCTGT）是負(fù)責(zé)各種再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評(píng)的核心部門(mén)。申請(qǐng)人對(duì)這類(lèi)產(chǎn)品的熱度，體現(xiàn)在提交給 OCTGT 審查的研究申請(qǐng)數(shù)量逐年遞增上。OCTGT 審評(píng)產(chǎn)品的范圍包括干細(xì)胞和干細(xì)胞衍生產(chǎn)品、體細(xì)胞治療、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療、組織和組織產(chǎn)品，以及一些與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品，包括許多含細(xì)胞支架的組合產(chǎn)品。美國(guó) FDA的官方網(wǎng)站上可以查詢(xún)到該辦公室已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品列表，已批準(zhǔn)的產(chǎn)品主要有臍帶血、自體成纖維細(xì)胞、自體培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞等。

　　除了產(chǎn)品審評(píng)外，OCTGT 還負(fù)責(zé)制定相關(guān)的監(jiān)管政策、產(chǎn)品指導(dǎo)原則，開(kāi)展有關(guān)的研究工作，并通過(guò)研討會(huì)、外部介紹會(huì)、網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)和圓桌會(huì)議等方式進(jìn)行相關(guān)的外展工作。OCTGT 除了審評(píng)部門(mén)，還有實(shí)驗(yàn)室研究部門(mén)。實(shí)驗(yàn)室研究人員和審評(píng)人員一同開(kāi)展關(guān)于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)研究，例如 CBER 和 CDRH 合作設(shè)立了多中心再生醫(yī)學(xué)基金[1]，研究人員可在每個(gè)參與中心之間進(jìn)行輪轉(zhuǎn)，并與美國(guó) FDA 資深科學(xué)家合作，將其專(zhuān)業(yè)知識(shí)應(yīng)用到解決目前再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品產(chǎn)生的難題中。

　　三、美國(guó) FDA 對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上市申請(qǐng)的審查過(guò)程

　　隨著科技進(jìn)步應(yīng)運(yùn)而生的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，在科學(xué)上和法規(guī)監(jiān)管上，給美國(guó) FDA 帶來(lái)了諸多問(wèn)題。為了促進(jìn)這類(lèi)多樣化產(chǎn)品的發(fā)展，美國(guó)FDA 希望在監(jiān)管時(shí)既靈活地確保再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的安全有效性，又避免不必要的監(jiān)管負(fù)擔(dān)。

　　產(chǎn)品申請(qǐng)人首先需確定其擬申報(bào)產(chǎn)品所適用的監(jiān)管規(guī)則。在大多數(shù)情況下，申請(qǐng)人清楚了解產(chǎn)品的監(jiān)管途徑和牽頭中心，可以與美國(guó) FDA相應(yīng)產(chǎn)品的審評(píng)小組就技術(shù)要求提出具體問(wèn)題進(jìn)行溝通。在產(chǎn)品監(jiān)管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請(qǐng)人可向 FDA 組合產(chǎn)品辦公室申請(qǐng)產(chǎn)品的屬性界定，根據(jù)產(chǎn)品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產(chǎn)品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產(chǎn)品辦公室指派牽頭中心。

　　對(duì)于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，看似微不足道的制造變化，可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品特性造成巨大且不可預(yù)測(cè)的影響；臨床前研究中，可能無(wú)法建立合適的動(dòng)物模型，即便建立了相應(yīng)的動(dòng)物模型，由于動(dòng)物模型與人的種屬差異（如免疫學(xué)上的差異等），也可能限制臨床前動(dòng)物研究對(duì)論證產(chǎn)品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn)，如臨床試驗(yàn)中如何區(qū)分產(chǎn)品本身、臨床護(hù)理、手術(shù)技術(shù)等因素產(chǎn)生的臨床效應(yīng)[2,3]。

　　美國(guó) FDA 在確定再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)的數(shù)量、質(zhì)量和類(lèi)型，以及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)途徑所需的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)時(shí)，采用分層監(jiān)管法[2]。這種分層監(jiān)管法在評(píng)估與特定產(chǎn)品相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)的早期研究過(guò)程，以及設(shè)計(jì)充分且良好控制的臨床研究時(shí)，允許一定的靈活性。監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查過(guò)程中強(qiáng)調(diào)應(yīng)有支持產(chǎn)品性能和安全性的科學(xué)依據(jù)和數(shù)據(jù)，支持產(chǎn)品使用的臨床前研究，以及有臨床前數(shù)據(jù)支持的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。美國(guó) FDA 前任局長(zhǎng) Robert Califf 等，2017 年 在《 新英格蘭雜志》上撰文[4]，從收益和風(fēng)險(xiǎn)的角度，評(píng)述美國(guó) FDA 對(duì)干細(xì)胞治療積極又謹(jǐn)慎的觀點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)任何沒(méi)有科學(xué)依據(jù)的療法都有潛在風(fēng)險(xiǎn)。2017 年8 月，美國(guó) FDA 對(duì)非法和未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞治療發(fā)出警告信，現(xiàn)任局長(zhǎng)Scott Gottlieb 聲明 FDA 將出臺(tái)新政加強(qiáng)干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)的監(jiān)管[5]。

　　四、美國(guó) FDA 發(fā)布的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則

　　美國(guó)FDA的CBER、CDRH 和OCP 制定了一系列再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)的指導(dǎo)原則，并在其官方網(wǎng)站公布了細(xì)胞和基因治療指導(dǎo)原則列表[6]。已發(fā)布的指導(dǎo)原則或指導(dǎo)原則草案涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)、制造、臨床前和臨床等各方面，主要分為兩大類(lèi)。

　　1.通用型指導(dǎo)原則。例如2018年7月CBER發(fā)布的《罕見(jiàn)病基因治療（草案稿）》（Human Gene Therapy for Rare Diseases ; Draft Guidance for Industry）、2017年11月（2017年12月更正）CBER、CDRH和OCP聯(lián)合發(fā)布的《人類(lèi)細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織產(chǎn)品最小操作和同源使用的監(jiān)管考慮》（Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues,and Cellular and Tissue-based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use;Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff）、2017年11月CBER、CDRH和OCP聯(lián)合發(fā)布的《與再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品治療配合使用器械的評(píng)價(jià)（草案稿）》（evaluation of Devices Used with Regenerative MedicineAdvanced Therapies; Draft Guidance for Industry）、2017年9月CBER發(fā)布《歸屬“公共衛(wèi)生服務(wù)法”第361條和21 CFR第1271部分監(jiān)管的人類(lèi)細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織產(chǎn)品的偏差報(bào)告》（Deviation Reportingfor Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-based Products RegulatedSolely Under Section 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271; Guidance for Industry）、2016年9月CBER發(fā)布的《基因治療用微生物載體的建議》（Recommendations forMicrobial Vectors Used for Gene Therapy; Guidance for Industry）、2013年11月CBER發(fā)布的《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床前評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》（Guidance forIndustry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene TherapyProducts）、2011年1月CBER發(fā)布的《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品效能測(cè)試指導(dǎo)原則》（Guidance forIndustry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products）等。

　　2.專(zhuān)類(lèi)產(chǎn)品指導(dǎo)原則。例如2011 年 12 月 CBER 和 CDRH 聯(lián)合發(fā)布的《膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)或替代產(chǎn)品的IDE 和IND 申報(bào)資料準(zhǔn)備指導(dǎo)原則》（Guidance for Industry: Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Cartilage）、2011年 10月 CBER 發(fā)布的《治療性癌癥疫苗臨床考慮》（Guidance for Industry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines）、2010 年 10 月 CBER 和 CDRH 聯(lián)合發(fā)布的《心臟疾病細(xì)胞治療指導(dǎo)原則 》（Guidance for Industry: Cellular Therapy for Cardiac Disease）、2009年 9 月 CBER 發(fā)布的《 同種異體胰島細(xì)胞產(chǎn)品的考慮 》（Guidance for Industry: Considerations for Allogeneic Pancreatic Islet Cell Products）等。

　　五、結(jié)語(yǔ)

　　將再生醫(yī)學(xué)具有前景的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療產(chǎn)品，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究和臨床試驗(yàn)等諸多環(huán)節(jié)存在疑難因素使其上市更具挑戰(zhàn)性。為保障產(chǎn)品的安全性和有效性，監(jiān)管部門(mén)對(duì)于該類(lèi)產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評(píng)要求也在不斷完善中。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1] US FDA. Multi-center fellowship in regenerative medicine[EB/OL]. 2015-05-26.

　　http://www.fda.gov/aboutFDA/WorkingatFDA/FellowshipInternshipGraduateFacultyPrograms/CommissionersFellowshipProgram/ucm116228.htm

　　[2] WITTEN CM, MCFARLAND RD, SIMEK SL. The U.S. Food and Drug Administration and Regenerative Medicine [J]. Stem Cells Transl Med. 2015, 4(12): 1495-1499.

　　[3] Whittlesey KJ, Witten C. US FDA outreach to the regenerative medicine community: challenges and opportunities [J]. Regen Med. 2012, 7(4): 595-603.

　　[4] Marks PW，Witten CM，Califf RM. Clarifying Stem-Cell Therapy’s Benefits and Risks [J]. N Engl J Med. 2017, 376:1007-1009.

　　[5] US Food and Drug Administration. Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on the FDA’s new policy steps and enforcement efforts to ensure proper oversight of stem cell therapies and regenerative medicine[EB/OL]. 2017-08-28.

　　https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm573443.htm

　　[6] US Food and Drug Administration. Cellular and gene therapy guidances[EB/OL]. 2017-06-27.

　　https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/cellularandgenetherapy/default.htm

　　（審評(píng)五部 田佳鑫 供稿）

來(lái)源：中國(guó)器審