發布日期：2018-03-28

　　今日，又一項華人學者的研究登上了知名學術期刊的封面——中山大學中山醫學院的信文君教授團隊在最新一期的《Science Signaling》上發表論文，介紹了一條介導慢性疼痛的信號通路，并闡明了背后的關鍵生物學機制。這一研究有望帶來全新的止疼方案。

信文君教授團隊的研究榮登《Science Signaling》封面（圖片來源：《Science Signaling》）

　　信文君教授的主要研究方向是突觸的可塑性和痛覺的病理生理學。我們知道，痛覺的感知和神經元的突觸活性息息相關，如果這些神經元過度興奮，就會引起慢性疼痛，但背后的具體生物學機理卻沒有得到很好的闡明。

　　在這項研究中，這支“全華班”團隊首先將目光放在了痛覺領域內的一個經典發現——抗癌藥物奧沙利鉑（oxaliplatin）會導致顯著的疼痛感知異常。由于δ-catenin 蛋白的棕櫚酰化修飾與疼痛相關神經元的突觸可塑性相關，研究人員自然而然將這兩者聯系了起來。奧沙利鉑是通過蛋白修飾，讓患者產生異常疼痛的副作用嗎？研究結果支持了這一點：在奧沙利鉑的作用下，大腦 DRG 神經元的棕櫚酰化修飾有明顯上升；通過抑制這一蛋白修飾，我們也能減少奧沙利鉑帶來的異常疼痛。這些結果表明，δ-catenin 蛋白的棕櫚酰化修飾對于疼痛的感知是必不可少的。

　　作為一種常見的翻譯后蛋白修飾，棕櫚酰化能增加蛋白質的疏水性，幫助蛋白質與脂雙層進行“交流”。而δ-catenin 是一種細胞粘附蛋白，更多是在結構上起作用。它與痛覺感知之間，還差了一些關鍵的環節。為了找到最后的幾塊拼圖，研究人員們做了一個篩選，檢查δ-catenin 與 Nav（鈉離子門控通道）的關系，后者參與介導了痛覺相關神經元的動作電位產生。利用免疫共沉淀的方法，研究人員們發現δ-catenin 主要結合 Nav1.6 和 Nav1.7，而 Nav1.6 的結合會受到棕櫚酰化的影響。這一下子就將棕櫚酰化與痛覺感知串到了一塊兒。

　　在通常情況下，Nav1.6 主要存在于細胞質中。而當它需要起作用時，會被運輸到神經元的細胞表面。充當起鈉離子的通道。研究人員們也因此大膽推測，至少有一種參與細胞內運輸的蛋白會與δ-catenin 結合。同樣是利用免疫共沉淀的方法，兩款驅動蛋白 KIF3A 和 KIF3B 脫穎而出，顯現了與δ-catenin 結合的能力。

　　還記得上面提到的奧沙利鉑嗎？它有引起異常疼痛的副作用。而在小鼠中，奧沙利鉑會顯著增加δ-catenin 與 KIF3A 的結合，這也暗示 KIF3A 在其中起到了主要作用。進一步的研究則表明，在神經疼痛的小鼠中，δ-catenin 的棕櫚酰化的確會促進 KIF3A 和 Nav1.6 在關鍵神經元里的結合，并讓這三個蛋白形成一個復合體。

δ-catenin 的棕櫚酰化促進了蛋白復合體的形成（圖片來源：《Science Signaling》）

　　研究人員們認為，這個蛋白復合體可能通過δ-catenin 與 KIF3A 的幫助，讓 Nav1.6 在神經元細胞膜表面的水平上升，從而讓神經元對疼痛變得更為敏感。考慮生活在慢性疼痛之中的患者數量巨大，《Science Signaling》的短評中認為這一研究有望帶來全新的成藥靶點，造福人類。

　　我們再次祝賀信文君教授團隊的研究榮登《Science Signaling》封面，并期待未來看到更多來自華人學者的杰出研究！

　　參考資料：[1] Palmitoylation of δ-catenin promotes kinesin-mediated membrane trafficking of Nav1.6 in sensory neurons to promote neuropathic pain

來源：學術經緯