發布日期：2017-12-06

唐氏綜合征是最常見的遺傳疾病和嚴重出生缺陷病之一，大部分是由于母親卵子的第21號染色體發生不分離現象（多了一條21號染色體）所造成的，其癥狀包括嚴重智力障礙、面容古怪、耳位低、眼距寬、頸部皮膚厚、肢體畸形等

10月31日，發表在Nature Communication雜志上的一項研究首次分析了21-三體綜合征個體的蛋白質，目的是為了提高我們對“多一條21號染色體會如何影響人類發育”的理解和認識。

論文的共同通訊作者Stylianos E. Antonarakis教授說：“先前對唐氏綜合征的研究主要集中在分析DNA和轉錄組（所有由我們基因組中的基因合成的信使RNA），然而，蛋白質是一類高信息分子，因為它們與唐氏綜合征的臨床癥狀更密切相關。對蛋白質進行分析有可能會提出關于‘21-三體綜合征擾亂細胞機制’的新假說。”

技術與方法

不過，唐氏綜合征患者細胞與健康個體細胞之間的蛋白質差異很低，很難用傳統的技術檢測到，因此，從技術上來說，分析來自臨床樣本的所有蛋白質是一項非常困難的任務。在這項研究中，蛋白質組研究領域的世界級專家Ruedi Aebersold教授的加入為攻克這一難題帶來了希望。

借助一種新型的質譜技術——SWATH-MS，科學家們成功對由皮膚細胞合成的10,000種蛋白中的4,000種進行了量化。

科學家們強調，這一研究的目的是為了分析由于基因異常帶來的蛋白質差異，而不是分析由于個體差異引發的蛋白質差異。因此，在這項研究中，調查了來自一對女性雙胞胎的成纖維細胞。除了一人患21-三體綜合征，一人未患該病外，她們有著相同的遺傳背景。

Proteome and proteostasis investigation on T21 fibroblast cells.（圖片來源：Nature Communication）

分析與結果

研究結果顯示，不僅是21號染色體基因編碼的蛋白質，其它染色體上基因編碼的蛋白也表現出了顯著的數量差異。21三體導致了過量的mRNA和蛋白質產生，從而對個體的細胞功能做出了異常調節。

研究中，科學家們還觀察到了一種自我調節蛋白質生產（self-regulating protein production）的細胞機制。在正常情況下，這種機制能夠幫助糾正較低的蛋白質過剩，調節蛋白質數量。但是，多余的21號染色體的存在使得這種機制不再能夠控制細胞內蛋白質的數量。

此外，他們還發現，21三體還影響了細胞的多種子結構，尤其是線粒體。具體來說，構成線粒體的蛋白質被過度削減，影響了它們的正常運作。

Significantly regulated proteins and their network associated to T21. （圖片來源：Nature Communication）

意義與計劃

總結來說，這項研究不僅在“通過蛋白質分析理解21-三體綜合征”方面邁出了重要的一步，同時，它還證明了新技術的可行性，為開展同類研究奠定了基礎，因為，這一技術可用于調查其它遺傳疾病。

關于這項研究的下一步計劃，Antonarakis教授表示，他們需要調查出負責唐氏綜合征每一個特定癥狀的失調蛋白質。同時，他們還將用這些技術和方法繼續調查被21三體嚴重影響的其它細胞類型，如神經元細胞或心臟細胞。

參考資料：

Down's syndrome research breaks new ground

Systematic proteome and proteostasis profiling in human Trisomy 21 fibroblast cells

來源：生物探索