發(fā)布日期：2017-11-09

【新聞事件】：今天Five Prime公布了其CSF1R抗體cabiralizumab （FPA008）與Opdivo聯(lián)用的部分一期臨床結(jié)果。此組合在二線胰腺癌患者產(chǎn)生10%客觀應(yīng)答、6個(gè)月疾病控制率為13%。但43%的患者發(fā)生3-5級(jí)不良反應(yīng)，令投資者大失所望。今天FPRX股票下滑40%。詳細(xì)結(jié)果將在正在進(jìn)行的SITC年會(huì)上公布，Array的小分子CSF1R抑制劑結(jié)果也將在本屆年會(huì)公布。

【藥源解析】：PD-1抗體令很多種類腫瘤的部分患者產(chǎn)生持久應(yīng)答，Keytruda甚至被批準(zhǔn)用于所有攜帶修補(bǔ)錯(cuò)配缺陷的腫瘤患者。但是通常只有20%左右患者對(duì)PD-1療法有應(yīng)答，所以擴(kuò)大PD-1的應(yīng)答人群成了現(xiàn)在抗癌藥最熱門的研究方向。而組合療法是絕對(duì)主流，因?yàn)楝F(xiàn)在沒有證據(jù)顯示任何其它單一療法可以涵蓋和擴(kuò)大PD-1應(yīng)答人群。IDO是最領(lǐng)先的PD-1伴侶，但尚未在對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示協(xié)同作用。部分在臨床前顯示疊加/協(xié)同作用的機(jī)理未能在臨床試驗(yàn)中重復(fù)，如A2A受體拮抗劑CPI-444。

CSF1R是表達(dá)廣泛的一類受體，是CSF1和IL34的共同受體。CSF1R也是一個(gè)激酶，所以即可以用cabiralizumab這樣的抗體也可用小分子激酶抑制劑調(diào)控。CSF1R抑制劑主要用于免疫疾病開發(fā)，因?yàn)镃SF1可以招募表達(dá)CSF1R的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥。CSF1R抑制劑也在一類巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)、叫做PNVS的良性腫瘤產(chǎn)生一定療效，但在晚期惡性腫瘤治療目前數(shù)據(jù)有限。惡性腫瘤微環(huán)境中有一些所謂的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），現(xiàn)在認(rèn)為有免疫抑制活性，而PD-1耐藥的一種可能是腫瘤微環(huán)境中存在類似TAM這些免疫抑制機(jī)理。所以通過抑制CSF1R進(jìn)一步解除腫瘤免疫抑制理論上有一定根據(jù)。

但是巨噬細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境都是動(dòng)態(tài)的，不同信號(hào)對(duì)巨噬細(xì)胞分化和對(duì)腫瘤環(huán)境影響不同，CSF1R的廣泛表達(dá)也令不良反應(yīng)成為一個(gè)隱患。在二線胰腺癌產(chǎn)生10%應(yīng)答率應(yīng)該說不算差，這畢竟是對(duì)所有療法、包括免疫療法應(yīng)答較差的一類頑固腫瘤，但是毒性這么大可能限制這個(gè)組合的前景。另外這個(gè)一期臨床還有幾種其它實(shí)體瘤患者，今天只公布了胰腺癌組還效果一般，令投資者擔(dān)心在其它療法相對(duì)較多的腫瘤這個(gè)組合也毒性大于療效。

從基礎(chǔ)研究結(jié)果預(yù)測(cè)臨床療效/毒性對(duì)任何機(jī)理都不可靠，但對(duì)于通過抑制TAM解除腫瘤免疫抑制這樣高度復(fù)雜的機(jī)理就更難。在基礎(chǔ)研究結(jié)果和臨床之間必須有一些相對(duì)可靠的模型能富集更有可能顯示臨床療效的療法。當(dāng)然期望某個(gè)動(dòng)物模型100%可靠是不現(xiàn)實(shí)的，但是所有療法都到臨床去驗(yàn)證也不可持續(xù)。我們需要一個(gè)優(yōu)化系統(tǒng)，類似當(dāng)年座山雕試探楊子榮。座山雕也不是你自報(bào)是胡彪就相信你真是胡彪。他雖然沒有一個(gè)可靠辦法一下就能辨出真假，但可以問一系列暗語和黑話，哪句答錯(cuò)了都可能找來殺身之禍。新藥開發(fā)有一個(gè)類似系統(tǒng)，只是免疫療法誘惑太大現(xiàn)在大家沒有耐心等待這個(gè)系統(tǒng)的建立。子榮同志比座山雕更機(jī)智，而腫瘤恐怕比我們現(xiàn)有優(yōu)化系統(tǒng)更不知要機(jī)智多少倍，盲目相信要多準(zhǔn)備幾個(gè)威虎山。

來源：美中藥源