發布日期：2017-10-24

美國麻省理工學院副教授盧冠達帶領研究人員開發出一種人工合成的基因線路，只有在檢測到兩種特定的癌癥標志物時才會觸發人體免疫系統攻擊癌癥——這種做法更精準地靶向腫瘤，解決了目前困擾免疫治療的問題。這一成果發表在10月19日的Cell上。

“如果能以正確的方式刺激免疫系統，就可以讓它識別癌癥。”——麻省理工學院生物工程和電氣工程與計算機科學的副教授，合成生物學小組的負責人盧冠達（Timothy Lu）博士這樣說道。

盧冠達是一位科研新星，也是一位同時掌握著計算機技術、遺傳學技能和臨床知識的“跨界達人”。近期，他帶領團隊設計合成了一個免疫基因線路的平臺，并通過它證明可以使免疫刺激在腫瘤中特異表達，且不會造成其他不良影響。

此前，免疫療法雖被廣泛認為在對抗多種癌癥方面具有相當大的潛力。然而，盡管在一些臨床試驗中取得了成功，但仍然受到腫瘤特異性抗原缺乏的限制，沒有合適的腫瘤特異性抗原，免疫系統對特定類型癌癥就無法起反應。另外，對全身進行系統性治療時帶來的一些毒性，是另一個障礙。

該研究的圖示綜述

基因線路的巧妙設計

合成生物學就是以人工手段制造生物系統，讓它們像電子線路一樣運行，使細胞或生物體具有特定的新功能。人工合成的基因線路導入人體細胞可以用于各種疾病的治療。

盧冠達的團隊用合成生物學的方法建立了一個DNA基因線路，用來區分癌細胞與非腫瘤細胞。該基因線路可以根據不同的腫瘤類型定制，是基于電子學中的與門（AND gate）。當兩個輸入端存在時，與門會接通該線路。

基因線路的流程

癌細胞與正常細胞的基因表達譜是不同的。因此，研究人員開發出了僅限于在癌細胞中工作的合成啟動子。該線路通過病毒傳遞到受感染區域的細胞。合成的啟動子被設計成能與某些在腫瘤細胞中有活性的蛋白結合，導致啟動子打開。

只有當這些癌癥啟動子中有兩個被激活時，基因線路本身才能啟動。這使得該基因線路比現有的治療方法更精確地靶向腫瘤，因為它需要兩個癌癥特異性信號在反應前存在。

多方式特異靶向腫瘤細胞

一旦被激活，該基因線路直接表達引導免疫系統靶向腫瘤細胞的蛋白，包括引導T細胞殺死癌細胞的表面T細胞的結合子（surface T cell engagers）。另外，還表達了一種檢查點抑制劑，用于釋放T細胞活性的剎車。

基因線路的輸出還包括細胞因子和趨化因子。之所以設計這么多輸出是打算運用組合療法，使用不同但互補的治療方法來聯合增強免疫應答。因為如果一種免疫治療是用來敲除由腫瘤產生的抑制信號的，腫瘤會上調第二信號響應這種處理，另一種治療就可以靶向這一第二信號。

該線路在腫瘤細胞選擇性地激活

這個設計的核心觀念是：有必要在腫瘤局部制定更加具體、有針對性的免疫療法，而不是試圖對整個身體系統性治療。其次，要從一個單一療法轉向多種免疫療法，因此能夠以多個不同的方式刺激免疫系統。

體外實驗證明其廣泛治療用途

當研究人員在體外實驗中測試這種基因線路，發現能夠檢測出卵巢癌細胞和正常的卵巢細胞以及其它細胞類型的區別。然后，又對植入卵巢癌細胞的小鼠進行了實驗，結果表明，可以觸發T細胞尋找并殺死癌細胞，而不會傷害周圍的其它細胞。

更為重要的是，研究人員發現該基因線路還可以很容易地轉化為靶向其它癌細胞。盧博士說：“我們發現了乳腺癌選擇性的啟動子，當這些基因被編碼到該線路中時，它將靶向乳腺癌細胞，而不是其它類型的細胞。”

基于此，研究人員希望能使用該系統針對其它疾病，如類風濕關節炎，炎癥性腸道疾病和其它自身免疫性疾病。眼下，他們正計劃在一系列癌癥模型中對該基因線路進行更全面的測試。此外，還致力于開發一種基因線路的遞送系統，既靈活又易于制造和使用。

參考資料

1) Synthetic RNA-based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy

2) Gene circuit switches on inside cancer cells, triggers immune attack

來源：生物探索（微信號 biodiscover）